Caso de éxito: extracción sostenible de betulina y ácido betulínico mediante modelado molecular
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Los procedimientos clásicos de obtención de betulina (Bet) y ácido betulínico (BAc) a partir de corteza de abedul, tales como los basados en Soxhlet o SLE, sufren serias limitaciones de eficiencia y sostenibilidad. Suelen emplear largos tiempos de extracción, altas temperaturas y grandes volúmenes de disolventes orgánicos, además de requerir procesos de prueba-error costosos y poco sostenibles para su desarrollo y optimización. Para hacer frente esta problemática, un grupo de investigación implementó herramientas avanzadas de modelado molecular, combinando COSMOsuite, TURBOMOLE y diseño experimental para lograr una extracción más eficiente, ecológica y cuantificable.
Figura 1. Estructuras químicas, superficies sigma y perfiles sigma de betulina y ácido betulínico estimados mediante COSMO-RS.
Este trabajo [1] ha sido desarrollado por el equipo investigador formado por Rosa Lebrón Aguilar y Jesús E. Quintanilla López, del Instituto de Química-Física “Blas Cabrera” (IQF-CSIC), e Inmaculada Luque Jurado, Sergio Rivas, María Luz Sanz y Ana Cristina Soria, pertenecientes al Instituto de Química Orgánica General (IQOG-CSIC), ambos del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC). La integración de distintos perfiles científicos permitió abordar el reto desde una perspectiva integral: modelado molecular, diseño de NADES y validación experimental.
Figura 2. Capacidad de dilución infinita (C∞i) de los disolventes estudiados, estimada mediante COSMO-RS para Bet y BAc a 25 °C. Los terpenoides y los disolventes orgánicos convencionales se muestran como barras de color claro y oscuro, respectivamente.
Los objetivos principales eran: diseñar un proceso de extracción más verde (menor temperatura, disolventes menos peligrosos), maximizar el rendimiento de extracción para la betulina y ácido betulínico, y reducir el número de ensayos experimentales.
Figura 3. Perfiles sigma (a) y potenciales sigma (b) de h-NADES de betulina, ácido betulínico y timol:1-octanol (4:1) estimados mediante COSMO-RS.
El flujo completo incluyó: definición de los potenciales disolventes → optimización DFT → cálculos COSMO-RS → selección de NADES → preparación y caracterización fisicoquímica → comparación SLE vs UAE → diseño experimental (CCD) de UAE con el NADES seleccionado. El cribado computacional permitió reducir sustancialmente los ensayos experimentales, centrándose en un único NADES óptimo.
Figura 4. Efecto de la fracción molar timol:1-alcanol (xtimol, de 0,2 a 0,8) y la longitud de la cadena del 1-alcanol sobre C∞Bet+BAc a 25 °C, predicho por COSMO-RS.
Resultados representativos:
El análisis de los perfiles y potenciales sigma mostró que la betulina y el ácido betulínico presentan carácter predominantemente apolar, y capacidad para actuar como HBD y HBA, lo que explica la eficiencia del NADES seleccionado para coextraer ambos compuestos.
El equipo destaca que esta metodología acelera el desarrollo de métodos de extracción verdes, integra criterios de rendimiento y sostenibilidad desde el inicio, y ofrece una base termodinámica clara para justificar la elección de disolventes y condiciones.
Figura 1. Estructuras químicas, superficies sigma y perfiles sigma de betulina y ácido betulínico estimados mediante COSMO-RS.Este trabajo [1] ha sido desarrollado por el equipo investigador formado por Rosa Lebrón Aguilar y Jesús E. Quintanilla López, del Instituto de Química-Física “Blas Cabrera” (IQF-CSIC), e Inmaculada Luque Jurado, Sergio Rivas, María Luz Sanz y Ana Cristina Soria, pertenecientes al Instituto de Química Orgánica General (IQOG-CSIC), ambos del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC). La integración de distintos perfiles científicos permitió abordar el reto desde una perspectiva integral: modelado molecular, diseño de NADES y validación experimental.
Retos iniciales y motivación
Los métodos convencionales de extracción son lentos, poco sostenibles y su desarrollo se basa fundamentalmente en la experimentación, situación que se ha revertido en gran parte con la implementación de aproximaciones computacionales. En el presente caso, la gran cantidad de posibles combinaciones HBD/HBA de NADES hacía inviable el cribado experimental completo. La incorporación de COSMOsuite (COSMOTherm) y TURBOMOLE permitió seleccionar in silico los NADES óptimos antes de pasar al laboratorio, reduciendo de esta manera tiempo, costes y consumo de recursos.Figura 2. Capacidad de dilución infinita (C∞i) de los disolventes estudiados, estimada mediante COSMO-RS para Bet y BAc a 25 °C. Los terpenoides y los disolventes orgánicos convencionales se muestran como barras de color claro y oscuro, respectivamente.Los objetivos principales eran: diseñar un proceso de extracción más verde (menor temperatura, disolventes menos peligrosos), maximizar el rendimiento de extracción para la betulina y ácido betulínico, y reducir el número de ensayos experimentales.
Integración de COSMOsuite y TURBOMOLE
Tras optimizar las estructuras moleculares mediante DFT en TURBOMOLE (BP86/TZVP), se calcularon con COSMOTherm los coeficientes de actividad a dilución infinita, las capacidades solventes, los perfiles y potenciales sigma, así como las temperaturas eutécticas de las mezclas. Estos datos guiaron la elección del NADES timol:1-octanol (4:1) como el extractante más prometedor.Figura 3. Perfiles sigma (a) y potenciales sigma (b) de h-NADES de betulina, ácido betulínico y timol:1-octanol (4:1) estimados mediante COSMO-RS.El flujo completo incluyó: definición de los potenciales disolventes → optimización DFT → cálculos COSMO-RS → selección de NADES → preparación y caracterización fisicoquímica → comparación SLE vs UAE → diseño experimental (CCD) de UAE con el NADES seleccionado. El cribado computacional permitió reducir sustancialmente los ensayos experimentales, centrándose en un único NADES óptimo.
Impacto en sostenibilidad y eficiencia
El enfoque computacional facilitó la selección de disolventes con una alta capacidad de solvatación, baja volatilidad y toxicidad, evitando así la utilización de disolventes orgánicos clásicos. La combinación con UAE permitió obtener altos rendimientos de extracción, en menos tiempo y a temperaturas más moderadas (~61 °C, 24 min) que los métodos tradicionales, como SLE o Soxhlet.Figura 4. Efecto de la fracción molar timol:1-alcanol (xtimol, de 0,2 a 0,8) y la longitud de la cadena del 1-alcanol sobre C∞Bet+BAc a 25 °C, predicho por COSMO-RS.Resultados representativos:
- Rendimiento de extracción para Betulina: 25 mg/g, y Ácido betulínico: 1,06 mg/g
- Recuperaciones: 80% (Bet) y 96% (BAc), RSD ≤ 2,3%
- Contenidos en corteza: 12,09–32,17 mg/g (Bet), 0,69–1,43 mg/g (BAc)
- Índice de sostenibilidad AGREEprep: 0,76
El análisis de los perfiles y potenciales sigma mostró que la betulina y el ácido betulínico presentan carácter predominantemente apolar, y capacidad para actuar como HBD y HBA, lo que explica la eficiencia del NADES seleccionado para coextraer ambos compuestos.
Beneficios y perspectivas
El enfoque combinado TURBOMOLE + COSMO-RS permitió seleccionar racionalmente el mejor NADES, reducir el trabajo experimental preliminar y diseñar un método UAE con excelente rendimiento y sostenibilidad. La predicción de propiedades como la capacidad solvente y la temperatura eutéctica guio los ensayos experimentales, concentrándose en optimizar solo los parámetros clave.El equipo destaca que esta metodología acelera el desarrollo de métodos de extracción verdes, integra criterios de rendimiento y sostenibilidad desde el inicio, y ofrece una base termodinámica clara para justificar la elección de disolventes y condiciones.
