Cribado virtual GOLD en el descubrimiento de fármacos

En el panteón de los algoritmos de cribado virtual, GOLD (Genetic Optimization for Ligand Docking) del Centro de Datos Cristalográficos de Cambridge (CCDC) destaca como un caballo de batalla de confianza, cuya reputación y fiabilidad se han construido y mantenido durante más de 20 años. Es conocido por su capacidad para predecir con precisión cómo se unen los ligandos a los sitios de unión de proteínas, ayudando a los investigadores a través de las etapas del descubrimiento de fármacos, desde la identificación de los clientes potenciales hasta la optimización de los mismos, para centrarse en los candidatos terapéuticos más prometedores.

En esencia, GOLD utiliza un algoritmo genético para imitar el proceso de selección natural, explorando de manera eficiente el espacio conformacional de moléculas pequeñas en busca de las mejores formas en que un ligando puede orientarse en un sitio de unión a proteínas. GOLD puede manejar tanto la flexibilidad del ligando como la flexibilidad parcial en el objetivo de la proteína, así como el desplazamiento de las moléculas de agua durante el proceso de unión. GOLD ofrece múltiples funciones de puntuación para evaluar la afinidad de unión y la calidad de la pose, y esto ha ayudado a convertirlo en un algoritmo versátil, adaptable a una amplia gama de objetivos de descubrimiento de fármacos.

GOLD y Discovery Studio

La relación entre GOLD y Discovery Studio se remonta a 2006 antes de que la empresa, Accelrys, pasara a formar parte de Dassault Systèmes. Las herramientas de preparación de proteínas en Discovery Studio fueron preferidas por muchos usuarios en ese momento, y hasta el día de hoy siguen siendo flujos de trabajo excelentes y fáciles de usar para preparar automáticamente estructuras de proteínas. Desde la corrección de problemas con estructuras cristalinas experimentales, átomos faltantes, cadenas laterales y bucles, hasta el cálculo de estados de pK y protonación y la identificación y preparación de sitios de unión, muchos usuarios prefieren la interfaz y las herramientas de Discovery Studio. Los usuarios también tienen la opción de seleccionar a mano cada uno de los aspectos de la preparación de proteínas por sí mismos y también incluir otros pasos, como la dinámica molecular para refinar estructuras. Para la preparación de ligandos existen herramientas para bibliotecas de ligandos para corregir valencias, ionización, tautómeros e isómeros, así como para generar coordenadas 3D listas para acoplarse.

Después de acoplar sus bibliotecas de ligandos con GOLD, los usuarios encuentran que la gran cantidad de herramientas de refinamiento, análisis y filtrado posteriores al acoplamiento en Discovery Studio son esenciales para optimizar los resultados del acoplamiento. Los usuarios pueden refinar aún más fácilmente las poses acopladas con minimización y dinámica molecular adicionales. Si las numerosas funciones de puntuación en GOLD no son suficientes para el objetivo de un usuario, Discovery Studio proporciona una gran cantidad de funciones de puntuación de literatura adicional, funciones de puntuación de varios otros algoritmos de acoplamiento, así como funciones basadas en energía, como la energía de enlace y los cálculos de energía de interacción. Además, las interacciones detalladas sin vínculo se pueden calcular y analizar rápidamente para todas las poses. En conjunto, estos datos ayudan a los usuarios a clasificar mejor las poses, filtrar las interacciones y orientaciones indeseables y discriminar entre ligandos activos e inactivos, según los objetivos de detección particulares. Dependiendo de la etapa de una evaluación virtual en la que estén trabajando los usuarios (prueba, validación o pantalla final), Discovery Studio incluye un conjunto completo de herramientas para maximizar los resultados y el valor de la evaluación virtual GOLD.

GOLD en la plataforma 3DEXPERIENCE

Hoy, la colaboración entre BIOVIA y CCDC se refuerza con la incorporación de GOLD a la plataforma 3DEXPERIENCE, donde ahora está disponible y accesible desde un mayor número de aplicaciones.

BIOVIA Discovery Studio Simulation es la versión software como servicio (SaaS) de la conocida herramienta de simulación y modelado atomístico de ciencias de la vida BIOVIA Discovery Studio. Ofrece las mismas capacidades para ejecutar procesos de virtual screening con GOLD, junto con todas las herramientas y flujos de trabajo complementarios ya descritos.

La principal diferencia radica en que Discovery Studio Simulation ejecuta todos los cálculos en la infraestructura en la nube de alto rendimiento de Dassault Systèmes, dentro de la plataforma 3DEXPERIENCE.
Esto libera a los usuarios de las preocupaciones relacionadas con el hardware, la instalación o el mantenimiento de TI, y les permite aprovechar la flexibilidad de los recursos compartidos en la nube.
Gracias a ello, pueden acceder de forma inmediata a la potencia de cálculo necesaria para respaldar distintos tipos y escalas de proyectos de descubrimiento de fármacos, sin requerir costosas inversiones iniciales en equipos propios.


GOLD también está disponible como método de cribado virtual dentro de Generative Therapeutics Design (GTD), la más reciente aplicación de BIOVIA para la generación y optimización de leads de moléculas pequeñas, así como en Insight for Research, una herramienta que permite a los químicos medicinales analizar y visualizar datos experimentales.

Cuando un químico computacional desarrolla un protocolo de acoplamiento exitoso para una diana específica utilizando GOLD y Discovery Studio Simulation, el modelo de proteína y el método empleados pueden publicarse en el repositorio de modelos del proyecto.
De este modo, los demás miembros del equipo pueden acceder fácilmente a ellos y reutilizarlos desde GTD o Insight for Research, fomentando la colaboración y la coherencia en los flujos de trabajo de diseño molecular.

GTD actúa como un verdadero nexo en el diseño de fármacos, un punto central donde los usuarios pueden integrar numerosos modelos destinados a generar nuevas terapias basadas en moléculas pequeñas, optimizadas según un perfil de producto objetivo (TPP) definido a medida.
Estos modelos pueden incluir algoritmos de aprendizaje automático, modelos de acoplamiento de farmacóforos 3D o modelos GOLD de Discovery Studio Simulation, entre otros, y pueden combinarse libremente para evaluar tanto dianas terapéuticas como antidianas.

Además, es posible incorporar calculadoras de propiedades relacionadas con el desarrollo de fármacos, como propiedades fisicoquímicas, predicciones ADME/Tox o puntuaciones de viabilidad de síntesis, contribuyendo así a construir un TPP más completo y realista.

Durante el proceso, GTD genera nuevas moléculas y las evalúa mediante optimización multiobjetivo, conservando las mejores y repitiendo iterativamente el ciclo generativo para producir candidatos moleculares óptimos, listos para ser sintetizados por los químicos de laboratorio.
Los resultados experimentales se retroalimentan al sistema para reentrenar los modelos y refinar el perfil objetivo, acelerando la evolución de las siguientes generaciones de moléculas.

En este contexto, para proyectos de diseño de fármacos que implican una diana proteica, GOLD desempeña un papel fundamental al acelerar la ideación generativa de candidatos más prometedores para los equipos de descubrimiento. Los usos de GOLD en la plataforma 3DEXPERIENCE se han enfocado tradicionalmente en usuarios expertos, como los químicos computacionales, que realizan campañas de virtual screening o emplean métodos de acoplamiento como parte de programas de optimización dentro del diseño generativo de fármacos.

Sin embargo, GOLD también está disponible para los miembros no expertos del equipo de descubrimiento a través de la aplicación Insight for Research de 3DEXPERIENCE. El mismo modelo y protocolo de acoplamiento GOLD publicado desde Discovery Studio Simulation, que se utiliza en los ciclos generativos de GTD, puede ser empleado por los químicos medicinales para explorar ideas moleculares propias.

El modelo publicado en Insight for Research simplifica al máximo el proceso de acoplamiento, permitiendo a los usuarios centrarse en analizar los ligandos acoplados y priorizar los candidatos más prometedores para avanzar al laboratorio.



Un algoritmo de virtual screening tan ampliamente validado y reconocido como GOLD es una herramienta esencial en el conjunto actual de métodos de diseño de fármacos, ya que permite predecir con precisión las interacciones moleculares y acelerar la identificación y optimización de nuevas terapias.

La integración de GOLD en la plataforma 3DEXPERIENCE con Discovery Studio Simulation, Generative Therapeutics Design (GTD) e Insight for Research ofrece una combinación muy potente. Juntas, estas aplicaciones proporcionan un algoritmo de acoplamiento avanzado, un diseño iterativo de moléculas y herramientas integrales de análisis virtual, facilitando a los equipos de descubrimiento acelerar sus procesos y mejorar los resultados de desarrollo de fármacos.